Nature Neuroscience：运动学习对皮层-脊髓信号输出通路的塑造丨BioArt国科大论坛

BioArt按：6月24日，BioArt推出“国科大论坛”专栏，旨在鼓励中国科学院大学（UCAS）生命学院的优秀本科生接触学术最前沿，激发他们对生命科学某些领域深层次的理解，同时也锻炼他们对科学报道的写作能力。今日BioArt推出第十篇系列文章，这篇文章解读的是近日来自加州大学圣迭戈分校（UC San Diego）Komiyama课题组在Nature Neuroscience杂志上发表的题为“Reorganization of corticospinal output during motor learning”的研究论文。该研究采用活体双光子钙成像技术获取和记录单神经元的生理活动，成功地发现了皮层-脊髓神经元针对特定肢体运动有多种相关类型，而不同相关类型的神经元在该运动的强化学习中会发生功能、结构的动态变化。实验结果还表明，皮层-脊髓束的神经活动与运动行为间的关系是动态的，这些神经活动活动和学习塑造的结果与已知在2/3层的神经活动不同，并且这两种机制之间可能是互补的。

---

撰文丨王温博（中国科学院大学2014级本科生）

内容摘要

运动行为的学习伴随着大脑皮层运动中枢的神经活动，但这些神经活动传导和控制躯体运动的渠道尚待探究。不同运动行为的习得和进行，是通过一个固定、统一的皮层-脊髓输出通道呢？还是皮层-脊髓束本身具有可塑性，会随运动行为的学习而不断进行功能和结构上的改造？

本文作者借助活体双光子钙成像技术，探究了在压杆动作的学习中，小鼠皮层-脊髓束的神经活动与运动行为的关联。实验发现，皮层-脊髓束的神经元的活动与运动行为之间的关系是多样和动态的。在做特定动作时，大部分调节运动的神经元生理活动减弱。在进行运动行为训练的过程中，各个神经元都随着学习的进行发生着变化，最终导致皮层-脊髓束的神经活动与运动行为建立联系。

这一新发现与之前对运动中枢2/3层在运动学习中的变化现象完全不同。在学习特定运动行为的过程中，2/3层中控制该动作的神经元活动程度提高。而对于皮层-脊髓束的神经元，已习得的运动行为伴随的神经活动并没有增强，而是与该已习得运动不同的动作所伴随的神经活动削弱了。这些结果表明，皮层-脊髓束的神经活动与运动行为间的关系是动态的，这些神经活动活动和学习塑造的结果与已知在2/3层的神经活动不同，并且这两种机制之间可能是互补的。

研究背景

关于大脑皮层运动中枢控制肢体运动的机制，曾被猜测是通过一部分中枢运动神经元的活动直接投射到脊髓中的运动回路来实现的[1,2]。运动皮层不仅控制正在进行的动作，也在运动行为的学习中起到重要作用。有研究表明，新动作的学习有赖于大脑运动皮层的完整结构[3]，严重的运动皮层抑制、损伤和皮层-脊髓束的横切都会导致技巧性运动的障碍[4~6]。事实上，运动技巧的学习会对运动皮层在多个层面上进行塑造，包括运动刺激-激活地图的形成[7]、神经元在执行习得行为时的生理活动[8]以及树突轴线的生长和扭转[9,10]。这些由复杂运动导致的运动皮层结构改造进一步支持了形成特定神经回路从而习得复杂运动的观点[11]。

在这种与学习相关的神经可塑性中，关于从大脑皮层到肢体运动神经元的信号传导通路的变化行为尚待探究。有两种可能的机制，一是不同运动行为是通过一个固定、统一的皮层-脊髓输出通道；二是皮层-脊髓束本身也具有可塑性，会随运动行为的学习而发生功能和结构上的改造。

目前这两种机制都有相关的实验证据，本文则借助活体双光子钙成像技术，观察和记录皮层-脊髓束的神经活动与运动行为的关联，以及这种关联随学习进行会发生的变化情况。实验表明，皮层-脊髓束的神经元的活动与运动行为之间的关系是多样和动态的。

实验结果

首先作者借助Cre–FLEX体系在运动皮层的皮层-脊髓束神经元以及控制上肢运动的脊髓C7和C8区选择性表达钙指示蛋白GCaMP6f27，从而能够通过活体双光子钙成像技术观察运动学习的过程中皮层-脊髓束顶端树突的生理活动。（胞体的观察对纵向景深的要求过高）

在本实验中，小鼠被训练用左爪按压硬杆。这一动作任务由声音提示，以水作为奖励。在为期两周、每天半小时的学习训练中，对小鼠的皮层脊髓束的神经活动进行同步观察。所得的成像结果信噪比高，并且顶端树突易区分的特点也有助于特定观察点的选取。

图 1 皮层-脊髓束神经元在运动学习中的双光子钙成像

实验记录了反映杠杆运动对应的各个神经元活跃性变化曲线（图2）。可以发现，对于压杆动作，皮层-脊髓束的神经元有不同的反应类型：动作激活型（红色曲线）、静息激活型（绿色曲线）和无差别激活型（黄色曲线）。其中，动作激活型的比例较小，也就是说，在进行压杆动作时，大部分皮层-脊髓束神经元是静默的，皮层-脊髓束神经活动的整体水平在此时降低（黑色曲线）。

图 2 皮层-脊髓束神经元与特定动作具有多样的相关关系

那么，长期的学习训练对于这些不同相关类型的皮层脊髓神经元的活动会造成何种影响？作者通过测量和分析各类型神经元的生理活动与压杆动作的相关性进行了分析。结果发现，随着学习的进行，动作激活型神经元的生理活动与压杆动作的相关性并没有明显的提升，更明显的变化是静息激活型神经元的生理活动与压杆动作的相关性显著下降了。

这一结果支持了皮层-脊髓束本身也具有可塑性的观点。学习不仅会使大脑皮层的高级神经中枢发生特定改变，而且皮层-脊髓束作为大脑皮层中枢发布指令的信号输出通道，也会随着学习的进行发生功能性的改造。

图 3 皮层-脊髓神经元随学习进程的动态变化

总结评论

本文采用活体双光子钙成像技术获取和记录单神经元的生理活动，成功地发现了皮层-脊髓神经元针对特定肢体运动有多种相关类型，而不同相关类型的神经元在该运动的强化学习中会发生功能、结构的动态变化。对于皮层-脊髓束而言，运动学习带来最主要的功能化变化是静息激活型神经元与该动作的相关性降低，而并非动作激活型神经元与该动作的相关性增强。这与大脑皮层的运动中枢会通过学习，加强相关神经元的活动，形成特定神经回路的塑造结果有很大的不同。这两种机制在运动学习中很可能是互补的。

这篇文章很具启发意义，提示我们应重视高级神经中枢与效应器间的信号输出通路在运动控制中所起的作用。它不是一个刚性的、单纯的通道，而是具有可塑性。这一结构中的神经元也类似大脑皮层一样，对应特定动作有多样的活动类型，并且这些对应的神经活动是会随学习塑造而动态改变的。

参考文献

[1] Heffner, R. & Masterton, B. Variation in form of the pyramidal tract and its relationship to digital dexterity. Brain Behav. Evol. 12, 161–200 (1975).

[2] Armand, J. The origin, course and terminations of corticospinal fibers in various mammals. Prog. Brain Res. 57, 329–360 (1982).

[3] Kawai, R. et al. Motor cortex is required for learning but not for executing a motor skill. Neuron 86, 800–812 (2015).

[4] Guo, J.-Z. et al. Cortex commands the performance of skilled movement. Elife 4,e10774 (2015).

[5] Ramanathan, D., Conner, J.M. & Tuszynski, M.H. A form of motor cortical plasticity that correlates with recovery of function after brain injury. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 11370–11375 (2006).

[6] Whishaw, I.Q., Pellis, S.M., Gorny, B., Kolb, B. & Tetzlaff, W. Proximal and distal impairments in rat forelimb use in reaching follow unilateral pyramidal tract lesions. Behav. Brain Res. 56, 59–76 (1993).

[7] Kleim, J.A., Barbay, S. & Nudo, R.J. Functional reorganization of the rat motor cortex following motor skill learning. J. Neurophysiol. 80, 3321–3325 (1998).

[8] Kargo, W.J. & Nitz, D.A. Improvements in the signal-to-noise ratio of motor cortex cells distinguish early versus late phases of motor skill learning. J. Neurosci. 24, 5560–5569 (2004).

[9] Xu, T. et al. Rapid formation and selective stabilization of synapses for enduring motor memories. Nature 462, 915–919 (2009).

[10] Yang, G., Pan, F. & Gan, W.-B. Stably maintained dendritic spines are associated with lifelong memories. Nature 462, 920–924 (2009).

[11] Graziano, M.S.A. Ethological action maps: a paradigm shift for the motor cortex. Trends Cogn. Sci. 20, 121–132 (2016).

国科大论坛系列文章：

BioArt，一心关注生命科学，只为分享更多有种、有趣、有料的信息。关注请长按上方二维码。投稿、合作、转载授权事宜请联系微信ID：fullbellies或邮箱：[e-mail]。